In der Zeitschrift Muscle & Nerve wurden die Behandlungsergebnisse mit dem genetischen Medikament Tofersen bei der SOD1-assoziierten ALS publiziert. Das sind die wichtigsten Aussagen der Studie, die an 10 ALS-Zentren in Deutschland durchgeführt wurde:

• Analyse von 16 ALS-Patienten, die mit genetischen Veränderungen im SOD1-Gen assoziiert sind („SOD1-ALS“).
• Mittlere Behandlungsdauer von 11 Monaten (Minimum: 6 Monate, Maximum: 18 Monate)
• Verlangsamung der ALS-Progressionsrate (ALS-PR) um 25% (ALS-PR vor der Therapie: 0,4; unter Therapie: 0,3)
• 44% der Patienten (7 von 16) mit Verbesserung von motorischen Funktionen auf der ALS-Funktionsskala (Maximum: 9 von 48 ALSFRS-R-Punkten)
• 6% der Patienten (n=1) mit unveränderten motorischen Funktionen
• 50% der Patienten (n=8) mit weiterer Abnahme von motorischen Funktionen (davon 2 Patienten mit verringerter und 6 Patienten mit unveränderter Progression)
• kein Patient mit Zunahme von ALS-Progression
• 94% der Patienten (15 von 16) mit Abnahme des Biomarkers Neurofilament (mittlere Abnahme von NfL von 58%, maximale Abnahme 91%)
• 1 Patient mit Zunahme von NfL (+27%), dabei keine Zunahme der ALS-Progression
• 60% der Patienten (n=10) mit eindeutiger Verbesserung und weitere 40% (n=10) mit partieller Verbesserung von Symptomen (individuell priorisierte Symptome und Aktivitäten nach MYMOP-Skala)
• hohe Patientenzufriedenheit mit Tofersen (83 von 100 möglichen Punkten auf TSQM-9-Skala)
• sehr hohe Weiterempfehlung der Tofersen-Therapie an andere SOD1-ALS-Patienten (NPS 80 von 100 möglichen Punkten)

Die Datenerhebung wurde über die Ambulanzpartner-Forschungsplattform realisiert. Die Forschung wurde von der Boris Canessa ALS Stiftung und dem Martin Herrenknecht Fonds für ALS-Therapieforschung gefördert.

Autor: Prof. Dr. Thomas Meyer

Quelle: [21.07.2024 – CHARITÉ – UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN, Charité Centrum für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie, https://als-charite.de/tofersen-therapie-bei-sod1-als-behandlungsergebnisse-in-einer-multizentrischen-studie-in-deutschland-veroeffentlicht/]

Im Juni 2024 wurden im European Journal of Neurology die Ergebnisse einer umfassenden Untersuchung zum Biomarker Neurofilament (NfL) veröffentlicht, an der 2949 ALS-Patienten an 16 ALS-Zentren in Deutschland und Österreich teilgenommen haben. Die Ergebnisse sind in der Biomarkerstudie „NfL-ALS“ entstanden, die von der Boris Canessa ALS Stiftung gefördert wird.

In der aktuellen Studie wurde der Zusammenhang von ALS-Phänotypen und der NfL-Erhöhung untersucht. So wurden alle Teilnehmer einer ALS-Phänotypen-Klassifikation zugeordnet, die aus zwei Kategorien besteht: 1) Phänotypen der Betroffenheit der Motoneurone (typische ALS oder ALS-Varianten mit überwiegenden Symptomen des ersten/zweiten Motoneurons) sowie 2) Phänotypen des Krankheitsbeginns (“Onset“) und der Symptomausbreitung („Propagation“) (bulbärer Beginn/Extremitätenbeginn; Flail-Arm-Phänotyp, Flail-Leg-Phänotyp; thorakaler Phänotyp. Anschließend wurden die ALS-Phänotypen jedes Patienten mit NfL und er ALS-Progression korreliert.

In der Untersuchung konnte gezeigt werden, dass die verschiedenen ALS-Phänotypen eine starke Auswirkung auf die ALS-Progression, aber auch den NfL-Wert haben. So hat der bulbäre Phänotyp einen besonders starken Einfluss auf die NfL-Erhöhung, während anderen Phänotypen (z.B. Flail-Arm und Flail-Leg-Phänotypen) einen geringeren Effekt auf den NfL-Wert haben. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass Phänotypen mit einem Überwiegen von Spastik oder Muskelatrophie (ALS-Varianten mit überwiegenden Symptomen des ersten/zweiten Motoneurons) mit einer deutlich geringeren NfL-Erhöhung verbunden sind.

Die Ergebnisse dieser Studie haben große Implikationen für die zukünftige Gestaltung von klinischen Studien. Dieser nachgewiesene Zusammenhang zwischen ALS-Phänotypen und Messparametern klinischer Studien (ALS-Progression und NfL) wurde in den zurückliegenden klinischen Studien nur unzureichend berücksichtigt. Dabei ist für die Aussagefähigkeit von klinischen Studien von besonderer Bedeutung, dass die Behandlungs- (mit Medikament) und Kontrollgruppe (mit Placebo) möglichst übereinstimmende klinische Merkmale aufweisen, um eine Vergleichbarkeit zwischen beiden Gruppen herstellen zu können.

Die Ergebnisse unserer Forschung zeigen, dass die ALS-Phänotypen als Kriterium für die Zusammensetzung einer Studiengruppe bedeutsam sind. Mit der Berücksichtigung von Phänotypen bei den Einschlusskriterien (Zusammensetzung der Studiengruppen) oder bei der Analyse der Studie (Stratifizierung nach Phänotypen) soll die Aussagekraft und Effizienz klinischer Studien optimiert werden. Auch in anderen Bereichen der Medizin hat die stärkere Differenzierung von Phänotypen (zum Beispiel in der Entwicklung von Medikamenten gegen Multiple Sklerose oder Krebserkrankungen) zu einer Verbesserung und Beschleunigung der Medikamentenentwicklung geführt.

Die Studie „Neurofilament light chain bei der ALS“ (NfL-ALS) ist eine Biomarkerstudie, die seit Juni 2020 an 19 ALS-Zentren in Deutschland und Österreich durchgeführt wird. Es handelt sich um die weltweit umfangreichste Studie zu NfL bei der ALS, in der systematische Daten über die Verwendung von NfL als Prognose- und Therapiemarker erhoben werden. Die Studie wird durch die Boris Canessa ALS Stiftung gefördert und ermöglicht.

Die Boris Canessa ALS Stiftung mit Sitz in Düsseldorf ist eine private Stiftung zur Förderung von ALS-Therapieforschung in Deutschland mit den wissenschaftlichen Schwerpunkten von Biomarkern, Genetik, Digitalisierung sowie der spezialisierten Behandlung mit Medikamenten und Medizintechnik. Die Boris Canessa ALS Stiftung ist weiterhin Herausgeberin des ALS-Podcast.

Autor: Prof. Dr. Thomas Meyer

Quelle: [30.06.2024 – CHARITÉ – UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN, Charité Centrum für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie, https://als-charite.de/neurofilament-bei-als-phaenotypen-implikationen-fuer-zukuenftige-klinische-studien/]

ADORE war eine Studie der Phase 3 mit Edaravone, in der die Wirksamkeit des Medikamentes untersucht wurde. Die Studie wurde in placebo-kontrollierter Weise an zahlreichen Studienzentren in Europa – so auch an der ALS-Ambulanz der Charité – durchgeführt. Nach einer Pressemitteilung des spanischen Arzneimittelunternehmens Ferrer hat die hat die Studie in den Wirksamkeitskriterien (ALS-Funktionsskala, ALSFRS-R) keinen Unterschied im Vergleich zu Placebo erreicht.

Edaravone zielt darauf ab, motorische Nervenzellen zu schützen, indem es instabile Moleküle neutralisiert, die beim Stoffwechsel entstehen und als „reaktive Sauerstoffspezies“ (oder auch „Sauerstoffradikale“) bezeichnet werden. Wenn sich diese instabilen Moleküle im Übermaß ansammeln, können sie die Nervenzellen schädigen und zur Neurodegeneration beitragen. Das Therapiekonzept hat sich in der ADORE-Studie leider nicht als wirksam erwiesen.

Links: https://www.ferrer.com/en/results-study-ADORE-ALS

Autor: Prof. Dr. Thomas Meyer

Quelle: [28.02.2024 – CHARITÉ – UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN, Charité Centrum für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie, https://als-charite.de/adore-studie-mit-edaravone-ohne-wirksamkeit-beendet/]

Die HIMALAYA-Studie war eine Studie der Phase 2 mit dem RIPK1-Hemmer SAR443820, die der Ermittlung der Verträglichkeit des Medikamentes diente. Zusätzlich wurden auch Wirksamkeitskriterien systematisch erfasst. Neben der ALS-Funktionsskala (und anderen klinischen Kriterien) wurde auch das Ansprechen des Biomarkers Neurofilament light chain (NfL) analysiert. Die Studie wurde in placebo-kontrollierter Weise durchgeführt. Innerhalb der weltweiten Studie, an der auch die ALS-Ambulanz der Charité teilgenommen hat, wurden über 300 ALS-Patienten behandelt. Nach einer Pressemitteilung des Hersteller Denali hat die hat die Studie in den Wirksamkeitskriterien keinen Unterschied im Vergleich zu Placebo erreicht. Detaillierte Studienergebnisse wurden in der Einreichung nicht bekannt gegeben, aber der Mitentwickler Sanofi plant weitere Analysen zu Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten, die auf einer wissenschaftlichen Konferenz präsentiert werden sollen.

Entzündliche Prozesse haben bei der Degeneration motorischer Nervenzellen im Verlauf der ALS eine große Bedeutung. Unter „Entzündung“ ist im Zusammenhang mit der ALS die Aktivierung von körpereigenen Abwehrmechanismen zu verstehen, die zu einer Schädigung von Nervenzellen führen können. Dabei ist RIPK1 ein wichtiges Signalprotein und ein Regulator von Entzündungen und Zelltod. Eine erhöhte RIPK1-Aktivität im Gehirn treibt die genannten Entzündungsprozesse an und wird mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen einschließlich der ALS in Verbindung gebracht. Es hat sich gezeigt, dass die Hemmung von RIPK1 das Fortschreiten der Krankheit in präklinischen Modellen der ALS abschwächt. Das Medikament SAR443820 wurde zur Hemmung von RIPK1 entwickelt und bei der ALS untersucht.

Links: https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/denali-sanofis-als-drug-fails-meet-main-goal-mid-stage-trial-2024-02-16/

Autor: Prof. Dr. Thomas Meyer

Quelle: [28.02.2024 – CHARITÉ – UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN, Charité Centrum für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie, https://als-charite.de/himalaya-studie-vorzeitig-angebrochen/]