Am 25. April 2023 wurde Tofersen – das erste genetische Medikament bei der ALS – durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA) zugelassen.

Das Medikament Tofersen (Qalsody) des US-Biotech-Unternehmens Biogen ist für Patienten mit Mutationen im SOD1-Gen entwickelt und in klinischen Studien untersucht worden. Die Entscheidung der FDA wurde mit Spannung erwartet, da eine zuvor durchgeführte klinische Studie einen positiven Effekt, jedoch keine statistische Signifikanz anhand der ALS-Funktionsskala (ALSFRS-R) erbracht hatte. Allerdings hatte die Studie eine deutliche Abnahme des Biomarkers Neurofilament light chain (NfL) gezeigt. Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat sich eindeutig positioniert, den Effekt von Tofersen auf den Biomarker NfL als Kriterium der Wirksamkeit zu werten. Auf Basis des deutlichen NfL-Effektes und des positiven Trends einer Wirksamkeit anhand der ALSFRS-R ist die Zulassungsentscheidung der FDA entstanden und zu begrüßen. Diese Entscheidung ist ein sehr wichtiger Schritt mit einer medizinhistorischen Bedeutung – erstmalig wurde ein ALS-Medikament entwickelt, bei dem eine genetisch-definierte Ursache der ALS behandelt wird.

An der Charité erhalten derzeit 13 Menschen mit SOD1-ALS das Medikament Tofersen, das in Deutschland im Rahmen eines Härtefallprogramms zur Verfügung steht. Die Entscheidung der europäischen Zulassungsbehörde EMA über eine zukünftige Zulassung von Qalsody in Europa wird bis Ende 2023 erwartet.

Link zur Presseerklärung von Biogen:
https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-accelerated-approval-qalsodytm-tofersen-sod1-als

Über Tofersen und SOD1-ALS:

Etwa 2,5% der Menschen mit ALS sind von einer Mutation auf dem SOD1-Gen betroffen (SOD1-ALS). Daher handelt es sich zunächst um eine kleine Gruppe, die von der Zulassung von Tofersen (QALSODY) profitiert. Das Medikament wird einmal pro Monat über eine Lumbalpunktion verabreicht.

Über den Zulassungsstatus von Tofersen (QALSODY):

Das Medikament wurde im Status der „beschleunigten Zulassung“ (accelerated approval) genehmigt. Der Status der abschließenden Zulassung (full approval) wird von weiteren Studien zum klinischen Nutzen von Bestätigungsstudien abhängig gemacht. Die laufende Phase-3-ATLAS-Studie mit Tofersen (QALSODY) bei Patientinnen und Patienten mit präsymptomatischer SOD1-ALS wird als Bestätigungsstudie dienen.

Über Neurofilament (NfL):

Neurofilamente sind Proteine, die von geschädigten Neuronen freigesetzt werden. Ein höherer gemessener NfL-Wert wird mit einer stärkeren Neurodegeneration verbunden. Verringert sich der NfL-Wert im Vergleich zum bisherigen individuellen Verlauf der ALS, so wird von einer durch die Medikamentengabe verlangsamten Krankheitsprogression ausgegangen. NfL wurde nun von der FDA in seiner Relevanz als therapeutischer Marker bei der ALS anerkannt. An der Charité wird – in Kooperation mit den führenden ALS-Zentren in Deutschland und Unterstützung durch die Boris Canessa ALS Stiftung – die weltweit umfangreichste NfL-Studie bei der ALS durchgeführt.

Weiterführende Links:

Neurofilament bei Tofersen-Therapie:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/mus.27818

Neurofilament NfL bei der ALS:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/ene.15773

NfL-Studie:
https://als-charite.de/case-studies/case-study-007/

Autor: Prof. Dr. Thomas Meyer

Quelle: https://als-charite.de/eilmeldung-tofersen-fuer-sod1-als-in-den-usa-zugelassen/ [26.04.2023 – CHARITÉ – UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN, Charité Centrum für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie]

An der Charité sowie weiteren ALS-Zentren in Deutschland wird eine Studie zum Biomarker Neurofilament light chain (Neurofilament leichte Kette, NF-L) durchgeführt. Die Studie wurde an der ALS-Ambulanz der Charité im Herbst 2020 gestartet. Aktuell wurde die Anzahl von 943 Patientinnen und Patienten erreicht, die einen NF-L-Test erhalten haben.

Die Studie „NF-L bei der ALS“ ist an 12 ALS-Zentren in Deutschland vorgesehen. Neben der Charité sind jetzt die ALS-Ambulanzen am Berufsgenossenschaftlichen Klinikum Bergmannsheil in Bochum, am Universitätsklinikum Leipzig, an der Technischen Universität Dresden, an der Medizinischen Hochschule Hannover, an der Technischen Universität München sowie an der Universitätsmedizin Göttingen und am Alfried Krupp Krankenhaus in Essen in die Studie eingetreten. In den nächsten Wochen erwarten wir den Start dieser Studie an weiteren ALS-Zentren in Deutschland.

Mit der NF-L-Studie sollen die bisherigen wissenschaftlichen Erkenntnisse zu NF-L als Biomarker in einer großen Untersuchungsgruppe (1.500 teilnehmende ALS-Patienten) bestätigt und erweitert werden. Die Ergebnisse dieser Studie tragen wesentlich dazu bei, den Biomarker NF-L wissenschaftlich zu etablieren. Dabei soll die notwendige Datenbasis geschaffen werden, dass die NF-L-Serumkonzentration (der NF-L-Bluttest) dazu genutzt wird, den Verlauf der ALS eindeutiger vorherzusagen und die Wirksamkeit neuer Therapien exakter und früher bestimmen zu können.

Der Zweck dieser Studie ist die Erforschung von folgenden Zusammenhängen (Korrelationen):

• Besteht eine Korrelation zwischen der NF-L-Konzentration im Blut und dem Krankheitsverlauf? Das heißt: Lässt sich eine höhere NF-L-Konzentration im Blut bei einer schnelleren Progression der ALS nachweisen?
• Wie verändert sich die NF-L-Konzentration im Krankheitsverlauf? Das heißt: Nimmt die NF-L-Konzentration im Verlauf der ALS wieder ab?
• Besteht eine Korrelation zwischen der NF-L-Konzentration und der ALS-Therapie? Das heißt: Lassen sich Therapieeffekte von neuen Medikamenten (z.B. von Tofersen und Studienmedikamenten) sowie von anderen ALS-Therapien (z.B. der hochkalorischen Ernährungstherapie oder der nicht-invasiven/invasiver Beatmung) mit NF-L nachweisen?

Bei dieser Studie wird eine Bestimmung der NF-L-Konzentration durch das SIMOA-Analysegerät (SIMOA, Single Molecule Analysis = „Analyse einzelner Moleküle“) vorgenommen. Zusätzlich werden im Rahmen dieser Studie ausgewählte Daten zum Krankheitsverlauf erhoben. Das SIMOA-Analyseverfahren wird in einem kurzen Film dargestellt.

Aus Perspektive der Patienten bedeutet die Studienteilnahme die Entnahme einer Blutprobe (10 ml) aus der Vene sowie die Teilnahme an einer Befragung, insbesondere zur ALS-Funktionsskala (ALS-FRS). Die Details der Studienteilnahme sind der Patienteninformation zu entnehmen. Nach dem Lesen der Patienteninformation und der Klärung offener Fragen ist die Unterzeichnung einer Einwilligungserklärung notwendig. Die entsprechenden Dokumente werden in den teilnehmenden ALS-Ambulanzen zu Verfügung gestellt und stehen bereits hier zum Herunterladen bereit.

Die Studie wird durch die Boris Canessa ALS Stiftung ermöglicht. Die Ergebnisse werden in wissenschaftlichen Fachzeitschriften und Kongressbeiträgen publiziert und damit der Öffentlichkeit zugänglich gemacht.

Autor: Thomas Meyer

Quelle: https://www.als-charite.de/nf-l-studie-943-patienten-getestet-etablierung-in-berlin-bochum-leipzig-dresden-hannover-muenchen-rostock-und-essen/ [07.06.2021 – CHARITÉ – UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN, Charité Centrum für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie]

An der Charité sowie weiteren ALS-Zentren in Deutschland wird eine Studie zum Biomarker Neurofilament light chain (Neurofilament leichte Kette, NF-L) durchgeführt. Die Studie wurde an der ALS-Ambulanz der Charité im Herbst 2020 gestartet. Aktuell wurde die Anzahl von 584 Patientinnen und Patienten erreicht, die einen NF-L-Test erhalten haben.

Die Studie „NF-L bei der ALS“ ist an 12 ALS-Zentren in Deutschland vorgesehen. Neben der Charité sind jetzt die ALS-Ambulanzen am Alfried Krupp Krankenhaus in Essen, am Berufsgenossenschaftlichen Klinikum Bergmannsheil in Bochum, sowie am Universitätsklinikum Leipzig in die Studie eingetreten. In den nächsten Wochen erwarten wir den Start dieser Studie an weiteren ALS-Zentren in Deutschland.

Mit der NF-L-Studie sollen die bisherigen wissenschaftlichen Erkenntnisse zu NF-L als Biomarker in einer großen Untersuchungsgruppe (1.500 teilnehmende ALS-Patienten) bestätigt und erweitert werden. Die Ergebnisse dieser Studie tragen wesentlich dazu bei, den Biomarker NF-L wissenschaftlich zu etablieren. Dabei soll die notwendige Datenbasis geschaffen werden, dass die NF-L-Serumkonzentration (der NF-L-Bluttest) dazu genutzt werden, den Verlauf der ALS eindeutiger vorherzusagen und die Wirksamkeit neue Therapien exakter und früher bestimmen zu können.

Der Zweck dieser Studie ist die Erforschung von folgenden Zusammenhängen:

• • Besteht eine Korrelation zwischen der NF-L-Konzentration im Blut und dem Krankheitsverlauf? Das heißt: Lässt sich eine höhere NF-L-Konzentration im Blut bei einer schnelleren Progression der ALS nachweisen?
  • Wie verändert sich die NF-L-Konzentration im Krankheitsverlauf? Das heißt: Nimmt die NF-L-Konzentration im Verlauf der ALS wieder ab?
  • Besteht eine Korrelation zwischen der NF-L-Konzentration und der ALS-Therapie: das heißt: Lassen sich Therapieeffekte von neuen Medikamenten (z.B. von Tofersen und Studienmedikamenten) sowie von anderen ALS-Therapien (z.B. der hochkalorischen Ernährungstherapie oder der nicht-invasiven/invasiver Beatmung) mit NF-L nachweisen?

Bei dieser Studie wird eine Bestimmung der NF-L-Konzentration durch das SIMOA-Analysegerät (SIMOA, Single Molecule Analysis = „Analyse einzelner Moleküle“) vorgenommen. Zusätzlich werden im Rahmen dieser Studie ausgewählte Daten zum Krankheitsverlauf erhoben. Das SIMOA-Analyseverfahren wird in einem kurzen Film dargestellt.

Aus Perspektive der Patienten bedeutet die Studienteilnahme die Entnahme einer Blutprobe (10 ml) aus der Vene sowie die Teilnahme an einer Befragung, insbesondere zur ALS-Funktionsskala (ALS-FRS). Die Details der Studienteilnahme ist der Patienteninformation zu nehmen. Nach dem Lesen der Patienteninformation und der Klärung offener Fragen ist die Unterzeichnung einer Einwilligungserklärung notwendig. Die entsprechenden Dokumente werden in den teilnehmenden ALS-Ambulanzen zu Verfügung gestellt und stehen bereits hier zum Herunterladen bereit.

Die Studie wird durch die Boris Canessa ALS Stiftung ermöglicht. Die Ergebnisse werden in wissenschaftlichen Fachzeitschriften und Kongressbeiträgen publiziert und damit der Öffentlichkeit zugänglich gemacht.

Autor: Thomas Meyer

Links:

Link zum Film NF-L-Biomarker-Studie bei der ALS

Link zum Dokumentenpaket Teilnahme an der NF-L-Biomarker-Studie bei der ALS (mit Patienteninformation und Einwilligungserklärung)

Quelle: https://www.als-charite.de/nf-l-studie-580-patienten-getestet-start-in-berlin-essen-bochum-und-leipzig/ [28.01.2021 – CHARITÉ – UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN, Charité Centrum für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie]

Die Rock-ALS-Studie mit dem Medikament Fasudil geht auf Forschungsaktivitäten an den ALS-Zentren der Universitätsmedizin Göttingen und der Technischen Universität München zurück. Diese beiden Zentren sowie die ALS-Ambulanz in Würzburg, St. Gallen (Schweiz), Ulm und Dresden waren bisher führend in der Studiendurchführung. An weiteren ALS-Zentren mussten logistische Schwierigkeiten, insbesondere bei der Etablierung des MUNIX-Verfahrens überwunden werden. Bei der MUNIX – Methode wird ermittelt, wie viele Muskelzellen von den motorischen Nervenzellen (motorische Einheit) gesteuert werden können. Mit dem MUNIX-Verfahren soll überprüft werden, ob der Krankheitsverlauf (Plazebo oder Fasudil) noch genauer als eine neurologische Untersuchung messbar ist. Längerfristig soll die MUNIX-Methode (neben Biomarkern aus dem Blut) dazu beitragen, therapeutische Effekte von Medikamenten frühzeitig zu erkennen: Im optimalen Fall noch vor den klinischen Merkmalen, die derzeit mit der ALS-Funktionsskala (ALS-FRS) und dem neurologischen Untersuchungsbefund ermittelt werden. Mit der Etablierung des MUNIX-Verfahrens an der Charité (und anderen Studienzentren) sind die methodischen Voraussetzungen erfüllt, um die Studienteilnahme (Behandlung mit Fasudil im Vergleich zu Plazebo) mit der MUNIX-Methode zu verbinden. Zur Studienteilnahme sind definierte Einschlusskriterien erforderlich. Die wichtigste Einschlussbedingung ist eine Krankheitsdauer bis maximal 18 Monaten (seit Beginn von Lähmungserscheinungen). Ausschlusskriterien sind das Vorliegen einer Maskenbeatmung oder einer PEG. Das Medikament Fasudil wird in intensiver Weise im Verlauf von vier Wochen (20 Tage) zwei Mal täglich per Infusion verabreicht. Die Infusion erfolgt im Studienzentrum und kann nicht in einer Arztpraxis oder einem Krankenhaus außerhalb von Studienzentren durchgeführt werden. Mit der praktischen Durchführung (insbesondere die Frage der Machbarkeit von Anreise am gleiche Tage oder Unterbringung in einem Hotel in der Nähe des Studienzentrums während der Studienphase) bestehen Erfahrungen an den jeweiligen Studienzentren. Für eine Teilnahme an der Charité steht die Studienkoordinatorin Brigit Koch für Rückfragen zur Verfügung (brigit.koch@charite.de).

Autor: Prof. Dr. Thomas Meyer

Quelle: https://www.als-charite.de/rock-als-studie-start-an-der-charite-und-anderen-studienzentren-in-deutschland/ [26.02.2020 – CHARITÉ – UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN, Charité Centrum für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie]

TUDCA (Tauroursodeoxycholic acid; Tauroursodeoxycholsäure) ist eine natürlich vorkommende Gallensäure, die überwiegend bei bestimmten Tierarten, wie dem Schwarzbären („Ursu“, der Bär) vorkommen. Beim Menschen macht TUDCA etwa 3 % der Gallensäure aus. In der chinesischen Medizin wurden Gallensäuren (mit TUDCA als chemische Komponente) bereits seit Jahrhunderten zur Linderung von Muskelkrämpfen und „fieberhaften Erkrankungen“ eingesetzt. 1956 gelang in Japan erstmalig die synthetische Herstellung von TUDCA. Erst neuere Forschungen konnten zeigen, dass TUDCA die chemische Rolle eines Chaperons einnimmt. Unter Chaperonen sind Moleküle zu verstehen, die für die Anordnung und Faltung von körpereignen Proteinen (Eiweiße) verantwortlich sind. Diese Eigenschaften sind aus ALS-Perspektive von besonderem Interesse, da für die ALS eine pathologische Faltung und Zusammenballung von bestimmten Proteinen (TDP-43, FUS-Protein) bekannt ist.

Mit diesem wissenschaftlichen Hintergrund wurde TUDCA bei der ALS untersucht. In einer italienischen Studie, an der 34 Patienten mit ALS teilgenommen haben, wurde die Verträglichkeit von TUDCA überprüft (1, 2). Dabei konnte neben einer unproblematischen Verträglichkeit auch ein positiver Einfluss auf den ALS-Krankheitsverlauf demonstriert werden. Allerdings ist bei einer geringen Teilnehmerzahl die Aussagefähigkeit von klinischen Studien begrenzt. Daher hat die Arbeitsgruppe um den Neurologen Prof. Albanese Forschungsmittel in einem EU-Studienprogramm für eine Wirksamkeitsstudie beantragt, die jetzt gewährt wurden (3). Die Studie wird an ALS-Zentren in Italien, Deutschland, Frankreich, Großbritannien, Irland, den Niederlanden und Belgien durchgeführt. Insgesamt werden 440 ALS-Patienten an der Studie teilnehmen. In Deutschland sind die folgenden ALS-Ambulanzen vertreten: Berlin, Dresden, Hannover und Ulm.

Aus Patienten-Perspektive bedeutet die Studienteilnahme die Medikamenteneinnahme von 8 Kapseln pro Tag (je 4 Kapseln am Morgen und Abend) für einen Studienzeitraum von 18 Monaten. Im Abstand von drei Monaten werden standardisierte Untersuchungen und Messungen in einem ALS-Zentrum durchgeführt. Zur Studienteilnahme werden Patienten angesprochen, die bestimmte medizinische Merkmale aufweisen (Ein- und Ausschlusskriterien). Fragen zur Teilnahme an der TUDCA-Studie an der Charité in Berlin nimmt die Studienkoordinatorin Birgit Koch entgegen (birgit.koch@charite.de).

(1) Elia AE, Lalli S, Monsurrò MR, Sagnelli A, Taiello AC, Reggiori B, La Bella V, Tedeschi G, Albanese A. Tauroursodeoxycholic acid in the treatment of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Eur J Neurol. 2016;23:45-52. doi: 10.1111/ene.12664

(2) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25664595

(3) https://cordis.europa.eu/project/rcn/212685/factsheet/en

Autor: Prof. Dr. Thomas Meyer

Quelle: https://www.als-charite.de/tudca-studie-gestartet/ [26.02.2020 – CHARITÉ – UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN, Charité Centrum für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie]